行业研究｜胃癌药物盘点2021.pdf

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1、行业研究胃癌药物盘点2021作者：西北、细嗅蔷薇声明本报告仅供美柏医健（以下简称“本公司”）客户使用，版权归本公司所有。未经授权的转载，本公司不承担任何责任。本报告资料能找到出处都尽量注明，如有遗漏请联系我们。本报告是美柏医健团队采用桌面研究、专家沟通、市场调查等研究方法制作。本报告所载资料的来源被认为是可靠的，但受调研方法及收集范围的限制，本公司不保证其准确性或完整性，也不保证所包含的信息和建议不会发生任何变更。本报告中的信息、意见等均仅供客户参考，客户应当对本报告中的信息和意见进行独立评估。本公司不对使用本报告内容产生的任何直接或间接损失承担任何责任。目录前言4一、胃癌流行病学41. 发病

2、率和死亡率42. 趋势53. 异质性6二、胃癌治疗现状61. 胃癌治疗指南62. 胃癌耐药性和耐药机制8三、全球胃癌新药进展101.PD-1、PD-L1 免疫治疗102.Claudin18.2 靶向药研究进展123.c-Met 抑制剂胃癌研究进展144.CDK4/6 靶向药胃癌研究进展16四、中国药企胃癌新药研发进展161.HER-2 双抗在胃癌一线 / 二线临床进展182. 靶向 HER2ADC 在三线胃癌治疗进展194链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新前言一、胃癌流行病学1. 发病率和死亡率胃癌如同白血病、过敏性皮炎和系统性红斑狼疮等均可称为异质性疾病。异质性疾病一般是指对于某种疾

3、病，发病原因不是很清晰，并且在现有的研究结果中，未发现一个很统一的发病机制，每个人的发病机理都存在着一定的差异。晚期胃癌抗肿瘤药物治疗存在种族和部位等的异质性，不同个体对同一种药物的疗效和耐受性也是千差万别的。胃癌现有的一线治疗药，主要为 HER2 靶向药曲妥珠单抗，和化疗药铂类、紫杉醇类和氟尿嘧啶类等。阿帕替尼则是被证实对化疗难治性晚期胃癌有效果的首个靶向 VEGFR2 的小分子药物。近年，胃癌研发在肿瘤免疫治疗、Claudin18.2、c-Met 通路、CDK4/6 等方向均作了多项临床研究，不乏终止开发的品种。然而 Claudin18.2、PD-1/L1 等是为数不多的取得了一定进展的领

4、域。胃癌是我国最常见的消化道恶性肿瘤，预后较差。5 年总体生存率为 35.1%。2015 年我国肿瘤登记数据显示：胃癌发病率和死亡率分别为 29.91/10 万和 21.16/10 万，分别居恶性肿瘤发病率和死亡率的第 2 位和第 3 位；2020 年数据显示胃癌在中国的发病率和死亡率均排在第 3。而从全球范围内来看，胃癌也属于发病率较高的疾病，2020 年数据显示其全球发病率和死亡率分别排在第 5 位和第 4 位。图 12017 年全球每 10 万人的胃癌发病率来源：Theglobal,regional,andnationalburdenofstomachcancerin195countri

5、es,19902017:asystematicanalysisfortheGlobalBurdenofDiseasestudy2017.JTheLancetGastroenterology&HepatologyJanuary2020.DOI:10.1016/S2468-1253(19)30328-05链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新2. 趋势近 20 年，我国胃癌的发病率，粗发病率呈现出逐年缓慢上升趋势，标化发病率呈现先上升而下降的趋势。近两年的发病率维持在 42-43% 左右，具体见图 2。近 20 年，我国胃癌的死亡率呈现下降的趋势。胃癌治疗效果与诊断、治疗时机关系密切，早期胃癌

6、通过手术可获得根治性治疗，5 年生存率 90%，而我国胃癌患者临床确诊时常处于晚期阶段，治疗效果差。因此，死亡率的显著下降受多种因素的影响，主要受益于在高危人群开展筛查和早诊早治的有效实施。死亡率变化趋势如图 3 所示。图 220002019 年中国胃癌发病率变化趋势来源：20002019 年中国胃癌流行病学趋势分析 J.中华消化外科杂志，2021,20(1):102-109.图 320002019 年中国胃癌死亡率变化趋势来源：20002019 年中国胃癌流行病学趋势分析 J.中华消化外科杂志，2021,20(1):102-109.6链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新胃癌作为一种异质

7、性极强的肿瘤，东、西方患者不仅存在发病特征、生物学行为的差异，也在治疗模式和药物选择上存在差异，详情见表 1。胃癌致癌基因主要包括：HER-2（突变率 6.1%-23%）、PIK3CA（突变率为 10%）、KRAS、EGFR3。单基因的靶向药物对胃癌的疗效并不理想。多种胃癌基因的靶向药物联合或可提高胃癌患者的生存率。因此不同机制类胃癌药的联合应用是目前研发的主要方向之一。晚期胃癌治疗指南的推荐用药，详见表 2。表 1东、西方胃癌的发病、治疗差异备注：第一站淋巴结未全部清扫的治愈性胃切除术，简称 D0 术；第一站淋巴结全部清除的治愈性胃切除术，简称 D1 术；第二站淋巴结全部清除的治愈性胃切除术

8、，简称 D2 术。S-1 是一种口服的氟尿嘧啶衍生物，由替加氟、吉美嘧啶以及奥替拉西钾以 1：0.4：1 的摩尔比例组成，通过在体内转化成 5- 氟尿嘧啶而发挥抗肿瘤效应。来源：DisparitiesinGastricCancerChemotherapyBetweentheEastandWest.JJournalofClinicalOncology.2006,24(14):2188-2196.二、胃癌治疗现状1. 胃癌治疗指南3. 异质性7链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新表 2胃癌治疗指南汇总来源：2020NCCN 指南、CSCO 指南8链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新2.

9、 胃癌耐药性和耐药机制化疗药的耐药， 分为原发性耐药和继发性耐药两类。 几乎所有的化疗药都会出现耐药性。 原发性耐药是治疗初始就是耐药的；继发性耐药，是经过治疗一段时间后才出现的耐药现象。究其原因，可能是肿瘤细胞发生了基因突变引起了化疗药的失效。PI3K-AKT-mTOR 通路不仅参与了胃癌的发生发展，而且是肿瘤细胞对化疗药物产生耐药的主要通路。研究发现，多药耐药与肿瘤细胞内药物外流增加、药物有效浓度降低以及肿瘤细胞表面 P- 糖蛋白的过度表达有关。而天然植物提取物可以浓度依赖的方式降低 P- 糖蛋白表达，可逆转耐药性。靶向治疗之所以容易出现耐药性，主要原因是一种靶向药只针对癌细胞的某一蛋白、

10、某一分子发挥作用，通过抑制肿瘤生长的通路，抑制癌细胞的增殖、扩散、转移，达到延长患者生存期的目的。然而，当一条通路受到抑制后，癌细胞会自行选择其他通路合成自身生长所需的物质，久而久之使靶向药物失去作用，从而出现耐药性。耐药性的产生与胃癌的异质性有很大关系。靶向药耐药在不同个体患者上出现的时间也有很大差异。主要是因为致癌突变是不断累积形成的，有的患者体内的致癌突变能力比较强，即使只有一两个突变，也会诱发癌症。如果体内致癌突变的数量不是很多，使用靶向药物进行针对性的治疗，效果会比较好，并且药物疗效持续的时间也会比较长。反之，耐药出现的时间就会很短。还有一个原因是，即使是同一种癌症之间，如果不同癌细

11、胞存在差异，靶向药的治疗效果以及耐药性的早晚同样会不同。表 3 整理了目前胃癌治疗耐药因素和耐药机制的研究进展。9链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新表 3胃癌患者耐药研究进展来源：曲妥珠单抗在人表皮生长因子受体 2 阳性胃癌治疗中的应用及其耐药机制研究进展 J. 广西医学 ,2020,42(5):617-621.10链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新胃癌一线治疗是决定患者生存获益和后续治疗的关键因素，但以往一线标准化疗能为患者带来的生存获益非常有限，临床亟需创新的治疗选择。1.PD-1、PD-L1 免疫治疗胃癌免疫治疗存在的主要问题是单药有效率仅 10%-15%，获益人群未完全

12、明确，而且胃癌患者特殊不良事件的管理经验欠缺，以及在维持治疗及围手术期治疗中的价值不明确等问题。O 药和 K 药，与安慰剂对照的胃癌三线治疗均已经获得上市批准。PD-1 单抗单药在胃癌一线治疗中的地位还没有得到上市批准，而 PD-1 联合化疗药在一线晚期胃癌中的地位在2021 年取得了一定突破。2019 年，K 药联合化疗vs.化疗的一线治疗的临床研究（KEYNOTE-062），没有达到主要终点，以失败告终。局部晚期、不可切除的胃癌或 GEJ（食管胃结合部），且 HER2 阴性、PD-L1(CPS 1 及 CPS 10) 的患者，随机平均分配接受 K 药、K 药 + 化疗、安慰剂 + 化疗等

13、3 组。主要研究终点为 OS 和 PFS，次要终点包括 ORR 和安全性。K 药vs.化疗显示非劣效，但 K 药 + 化疗vs.化疗，OS 和 PFS 并无显著性差异。我们分析失败原因可能为：试验设计过于复杂，并且虽然 K 药与化疗对比显示非劣效，但是抗体药的价格要远远高于化疗药，不一定能带来实际的临床收益。联用的化疗药选择了顺铂，而以往的临床试验都显示顺铂对胃癌的治疗效果不如奥沙利铂；PD-L1作为胃癌的生物标志物存在着争议， 因为胃癌免疫治疗是否获益， 与PD-L1表达阳性或阴性并没有直接关系；PD-L1 表达量的临界值，默沙东选出了 1 和 10，这样选择是否合理都是不可提前预测的。20

14、21 年，在 O 药的一线胃癌三期试验中，与化疗组相比，O 药联合化疗一线治疗晚期胃癌达到临床终点。CheckMate-649共 入 组 208 名 患 者， 均为先前未经治疗、且不可手 术 的 HER2 阴 性、 中国大陆晚期或转移性胃癌或 GEJ 患 者。 在 PD-L1阳 性 且 CPS 5 的 患 者中，O 药 + 化 疗 组vs.化 疗 组mOS：15.5vs.9.6 月；mPFS：8.5vs.4.3 月； 在 PD-L1 阳 性且 CPS 1 患 者 中，O药 + 化疗组vs.化疗组，三、全球胃癌新药进展11链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新mOS：14.3vs.9.9 月

15、；在所有入组人群中，O药 + 化疗组vs.化疗组的mOS：14.3vs.10.3月。O 药一线临床设计避免了 2 年前K 药一线胃癌三期临床失败的些许教训。不管是联用化疗药的 选 择（mFOLFOX6orCapeOX），还是细分人群 CPS 的划分（1 和 5）都有相应的变化。试验设计也没有默沙东那么复杂。默沙东和 BMS 针对K 药和 O 药用于胃癌的临床试验，从最早的三线扩展到现在的一线，临床试验的具体信息见表 4。默沙东的 K 药联合曲妥珠单抗，联合化疗用于一线晚期 HER2 阳性胃癌或胃食管连接部（GEJ）腺癌患者，今年 5 月初获得美国 FDA 的加速审批。临床中期结果显示 ORR

16、明显优于对照组，且 3-4 级毒副作用无明显差异。这也是此前继 O 药联用化疗获批一线胃癌的又一好消息。它的批准给全球免疫疗法在胃癌一线治疗的应用格局带来了新变化。中国本土研发上市的 PD-1 单抗中，目前只有信达生物和恒瑞在开展一线 / 二线胃癌的三期临床。信达开展了一项信迪利表 4PD-1 单抗用于胃癌的临床试验汇总备注：O 药 -3：Nivolumab3mg/kg；O 药 -1+IPI3：Nivolumab1mg/kg+ipilimumab3mg/kg。O 药 -3+IPI1：Nivolumab3mg/kg+ipilimumab1mg/kg；GEJ：胃食管连接部。SOX：奥沙利铂和替吉奥

17、化疗方案；CapeOX：奥沙利铂和卡培他滨化疗方案。来源：ThepromisingroleofmonoclonalantibodiesforgastriccancertreatmentJ.Immunotherapy,2019,1l(4):347-364公开信息整理12链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新表 5PD-L1 单抗用于胃癌的临床试验汇总来源：ThepromisingroleofmonoclonalantibodiesforgastriccancertreatmentJ.Immunotherapy,2019,1l(4):347-364公开信息整理2.Claudin18.2 靶向药

18、研究进展Claudin18.2 属于紧密连接蛋白家族中的一种亚型，几乎在所有胃癌患者中高表达，而在正常人体组织中无表达，即使是在胃癌转移病灶中 Claudin18.2 同样有较高的表达水平，这样的特点使 Claudin18.2 成为了一个颇具潜力的治疗新靶标。与胃癌的 HER2 靶点阳性率不超过 20% 相比，Claudin18.2 阳性率 50%-60%，未来如果能获批上市，将会扩大胃癌受益人群的范围。至本文成稿时为止，全球范围内尚无 Claudin18.2 靶向药获批上市。全球 Claudin18.2 的靶向药在研信息如表 6 所示。单抗联合化疗用于一线 HER2 阴性的食管鳞癌的三期临床

19、。恒瑞开展了一项三期临床，比较卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼与紫杉醇或伊立替康治疗二线晚期胃癌患者疗效和安全性。而百济神州和君实生物的 PD-1 还没有开展针对胃癌的三期临床。随着 O 药、K 药胃癌一线疗法近日相继获得美国 FDA 的批准，接下来国内 PD-1 的研发焦点可能会往胃癌上转移。除 PD-1 单抗用于胃癌治疗的临床在不断进展，PD-L1 抗体药也在拓展这一领域的尝试。然而默克 / 辉瑞联合开发的Bavencio （avelumab） 在一项一线胃癌维持治疗的三期临床中宣告失败， 主要临床终点OS和次要临床终点PFS均没有达到。晚期胃癌特别难以治疗，因为本身的异质性，不同患者对同种

20、药物呈现不同的疗效和耐受性。虽然以失败告终，但这是首个 PD-L1 抑制剂与一线化疗药做对照的三期临床研究。临床具体信息见表 5。13链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新表 6全球针对胃癌研发的 Claudin18.2 品种来源：Cortellis 数据库，不包括临床前及更早期阶段的品种；且此表已去除临床终止、无进展的品种。备注：EOC：表柔比星（Epirubicin）、奥沙利铂（Oxaliplatin）、卡培他滨（Capecitabine）全球首款 Claudin18.2 靶向药 Zolbetuximab（IMAB362），由德国公司 Ganymed 研发。因其在 2016 年 ASC

21、O 大会上公布了治疗晚期胃及胃食管交界处腺癌的疗效数据，一跃成为会上最大黑马。2016 年底，Ganymed 被安斯泰来以 14 亿美元收购。Zolbetuximab 通过直接作用于 Claudin18.2，激发抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和补体依赖的细胞毒作用（CDC）等免疫反应，并可同化疗药物一起招募 T 细胞和改变肿瘤微环境，从而达到杀伤 Claudin18.2 阳性肿瘤的效果。该药的一项针对 Claudin18.2 阳性、转移复发的胃肠道腺癌的临床 IIb 期研究到达主要终点。Zolbetuximab 联合 EOC 化疗组与 EOC 化疗对比，PFS 和 OS 均显著性提

22、高。目前正在开展三期临床研究。国内本土公司中，科济生物在 Claudin18.2 疗法开发上居领先地位。其研发的首个靶向 Claudin18.2 的 CAR-T 疗法14链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新3.c-Met 抑制剂胃癌研究进展HGF/SF 与 MET 在浆膜上结合以此激活下游信号级联反应：首先使胞质酪氨酸激酶磷酸化，继而导致 MET 自身磷酸化，招募并磷酸化各种胞质效应蛋白，并进一步通过 RAF-MAPK 及 PI3K-AKT 信号通路进入细胞核影响基因表达和细胞周期进程，从而影响细胞的生长、迁移和存活。MET 的正常功能包括：肌肉、肝脏和胎盘的生长以及组织的修复和再生。H

23、GF/c-MET 信号通路见下图。图 4HGF/MET 信号通路来源：ApplemanLJMETsignalingpathway：arationaltargetforCancertherapyJClinOncol.2011,20:29(36):4837-4838（CT-041），在美国获批临床，目前正在开展针对晚期胃癌的临床研究。南京凯地生物和南京传奇生物的管线，也包括Claudin18.2 的 CAR-T 产品，均处于临床 I 期。除 CAR-T 疗法外，科济生物在靶向 Claudin18.2 的单抗领域也有布局。2019 年底，科济生物研发的重组人源化抗Claudin18.2 单抗注射液

24、(AB011) 在国内获批临床，用于治疗 Claudin18.2 阳性的实体瘤患者。除了单抗、CAR-T 产品外，百济神州和 Amgen 联合开发了一款双抗（靶向 CD3 和 Claudin18），正在全球处于胃癌或胃食管交界处癌的 I 期临床阶段。15链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新MET基因异常激活的原因有：基因扩增， 基因突变， 其他酪氨酸激酶旁路激活 （如EGFR、 HER2） ， 或者其配体的异常增多。胃癌中 MET 基因扩增是最常出现的异常方式，而 MET 基因扩增及过表达预示胃癌预后差。胃癌中 MET 阳性率为 13%-74%。中山大学肿瘤医院有一项纳入 233 例转移

25、复发性胃癌 c-MET 扩增及其预后关系的研究，显示 c-METFISH 扩增或IHC3+ 是转移复发性胃癌预后差的指标。研究者认为 MET 是胃癌的重要驱动基因，是根治性术后胃癌和转移复发性胃癌重要的预后因素，针对 MET 治疗胃癌也有望获得成功。阻断 c-MET 信号通路的策略有三种，一种是减少配体（中和性抗体），通过与游离 HGF 结合，阻止其与 c-MET 结合，代表药物为 AMG102，但是此品种的临床三期以失败告终。还有一种是竞争性阻断 MET 受体（针对 MET 胞外段的单抗），通过与 c-MET 的特异性结合，竞争配体结合位点，阻止 HGF 与受体结合，代表药物有 Onartu

26、zumab。第三种是阻断MET 信号传递（针对 MET 通路胞内段的 TKI），与受体胞内段位点结合阻断 c-MET 信号的进一步传递，可分为非 ATP竞争性抑制剂，如 Tivantinib，或 Crizotinib、Foretinib 和 Cabozantinib 等为代表的 ATP 竞争性抑制剂。AMG102（rilotumumab）是一款全人源化单克隆抗体，旨在抑制肝细胞生长因子 / 分散因子（HGF/SF）：MET 信号通路。此信号通路被抑制后，有望减少癌细胞增殖，并阻止肿瘤细胞的迁移和浸润的能力。Amgen 于 2014 年底，终止 AMG102在胃癌治疗上的所有临床试验，因为在三期

27、临床（RILOMET-1 和 RILOMET-2）中，AMG102 联合化疗组的死亡病例明显高于化疗组，联用的治疗效果不如化疗药物单用。分析其失败原因，可能是：AMG102 不仅疗效不佳，与化疗联用后引起的周围水肿、低蛋白血症、深静脉栓塞以及低钙血症等毒副反应，均显著高于单纯化疗组，导致 OS 显著缩短。MET 基因突变可发生在药物结合位点，也可发生在酪氨酸激酶位点，导致激酶持续自激活，最终导致药物治疗失败。HGF/c-MET 单抗联合化疗治疗胃癌的临床研究全面失败；小分子 TKI 显示出一定疗效，但需要更多的例数证实；未来需要进一步寻找 MET 抑制剂的靶向人群，以及了解 MET 抑制剂的耐

28、药机制，以便更好地指导临床。全球针对胃癌进行临床开发的 c-MET 抑制剂的信息如表 7 所示。表 7全球针对胃癌作临床开发的 c-MET 抑制剂（III 期及以上）来源：Cortellis 数据库，此表仅呈现 c-MET 针对胃癌做临床研究的品种，且最高研发阶段三期及以上。且此表已去除临床终止、无进展的品种。16链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新表 8全球针对胃癌研发的 CDK4/6 抑制剂来源：Cortellis数据库， 此表仅呈现CDK4/6抑制剂针对胃癌做临床研究的品种， 且最高研发阶段三期及以上。 且此表已去除临床终止、 无进展的品种。4.CDK4/6 靶向药胃癌研究进展研究

29、表明，CDK4 在胃癌组织中存在着过表达，在评估胃癌的发生、发展中有一定的临床价值。目前，全球共上市了 4 款CDK4/6 小分子抑制剂。最早上市的是辉瑞研发的 palbociclib，获批上市作为乳腺癌的一线治疗药。CDK4/6 在胃癌上的临床研究情况，参见表 8。辉瑞曾经开展过一项 II 期临床，旨在研究 Palbociclib 在伊马替尼和舒尼替尼难治性的胃肠道间质瘤上的疗效和安全性。结果显示，单用 palbociclib 对这类胃肠道间质瘤患者没有治疗效果。恒瑞医药研发的一款 CDK4/6 抑制剂 SHR-6390，联用吡咯替尼治疗 HER2 阳性胃癌的临床一期初步结果利好。5 名胃癌

30、患者接受吡咯替尼与 SHR6390 联合给药，其中 3 人治疗效果最佳，表现为部分有效性；1 例病情稳定；1 例疾病进展。PFS 分别为 120，200，532，109 和 57 天。CCND1-CDK4/6-Rb 轴调节失常是对吡咯替尼耐药的关键。吡咯替尼与SHR6390 联合应用对 HER2 阳性胃癌患者来说是十分有前景的治疗策略。国内本土企业，包括百济神州、恒瑞医药、信达、天广实等公司，管线产品中均涉及胃癌靶向药或免疫治疗的品种。目前，有 20 多家公司正在开展针对胃癌一线、二线或三线的临床试验。具体如表 9 所示。四、中国药企胃癌新药研发进展17链 接 中 国 与 海 外 医 健 创

31、新18链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新国内药企针对胃癌药物开展了众多临床研究，尤其针对胃癌一线疗法做的努力很大，旨在解决一线胃癌治疗（尤其是HER2 阴性）缺乏特效药的临床需求现状。虽然胃癌治疗历史上，经历了很多坎坷和失败。但是随着 O 药、K 药联合化药一线治疗胃癌三期临床的成功，免疫疗法治疗胃癌的新转机即将到来。国内企业包括恒瑞、百济神州、信达均在进行 PD-1 联合化疗药针对胃癌一线的三期临床试验，预测在不久的未来会相继传来好消息。在胃癌二线及三线临床研究中，HER2 靶向抗体药物相继取得新进展。一个是康宁杰瑞研发的双抗 KN026，另一个就是日前获批上市的 ADC 维迪西妥单

32、抗，由荣昌生物自主研发。1.HER-2 双抗在胃癌一线 / 二线临床进展康宁杰瑞的 KN026，是基于 Fc 异二聚体平台技术（CRIB）开发的一种抗 HER2 双特异性抗体，可同时结合 HER2 的两个非重叠表位（分别为曲妥珠单抗和帕妥珠单抗结合表位），导致双 HER2 信号阻断，达到曲妥珠单抗和帕妥珠单抗单药及联用效果。ASCO2021 披露了 KN026 治疗进展或复发的胃及胃食管结合部癌患者的临床数据。这是一项单臂、开放、多中心的期表 9国内自主研发的胃癌靶向药、免疫疗法的部分临床试验汇总来源：公开信息整理。品种可能有遗漏，欢迎读者补充。一些非本土企业，但是在国内开展胃癌临床试验的也呈

33、现在此表中。19链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新临床，入组既往至少接受过一线治疗的晚期胃及胃结合部腺癌患者，分为 HER2 高表达（队列 1：IHC3+/2+ISH+）和低表达（队列 2：IHC1+/2+ISH-orIHC0/1+ISH+）两组。KN026 在 HER2 阳性患者中疗效良好，无论患者既往是否接受过曲妥珠治疗。2020 年底，队列 1 共入组 20 例 HER2 高表达患者，中位治疗时间约 20 周，ORR 为 55.6%，DCR 为 72.3%，9 个月的无进展生存率为 60.4%，DOR、mPFS 和mOS 尚未达到。对于 9 例既往接受过曲妥珠治疗疾病进展的患者，

34、ORR 为 44.4%，DCR 为 66.7%，mPFS 为 5.6 个月，mOS 为 11 个月。队列 2，ORR 和 DCR 均为 22.2%，mPFS 为 1.4 个月，mOS 为 9.6 个月。安全性方面，治疗相关 3级以上发生率为 9.7%，安全性良好。与康宁杰瑞作用机制类似的另一双抗品种 ZW25，百济神州已经从 Zymeworks 公司获得合作开发授权。ZW25 是一种在研的双特异性抗体，可以同时结合两个非重叠的 HER2 表位，能够双重阻断 HER2 信号。目前正在进行一项 I/II 期临床（NCT04276493），旨在评估 ZW25 联用化疗联用替雷利珠单抗，一线治疗 HE

35、R2 阳性胃癌及胃食管腺癌（GEA）患者的安全性和疗效。2. 靶向 HER2 ADC 在三线胃癌治疗进展维迪西妥单抗（RC-48，商品名爱地希），是由本土药企自主研发获批上市的首个 ADC 药物。它的结构为 HER2 抗体经mc-val-cit-PABClinker 偶联 MMAE（单甲基澳瑞他汀 E）毒素，ADC 技术与 Seagen 公司类似。此次获批上市用于胃癌的 3 线治疗，主要基于一项单臂、多中心临床 II 期试验。临床结果显示，入组的 127 例既往接受过 2 线或 2 线以上系统化疗的 HER2 过表达胃癌（包括胃食管结合部腺癌）患者，经过维迪西妥单抗治疗后，患者 ORR 达 2

36、4.4%，mPFS 达4.1 个月，mOS 达 7.9 个月。研究还纳入了 HER2IHC2+/FISH- 的患者，拓宽了传统 HER2 阳性患者的范围，是 HER2靶向治疗领域的一个重大突破。此次获批为附条件批准，荣昌生物正在进行 RC48 三线治疗 HER2 阳性胃癌的 III 期临床（CTR20202569），计划入组 351 例胃癌患者。可持续关注 III 期的数据。荣昌生物自 2014 年 8 月向 NMPA 递交了临床申请，随后针对多种肿瘤开展了临床试验，包括胃癌、乳腺癌、尿路上皮癌，肺癌等。2020 年 8 月上市申请获 NMPA 受理并被纳入优先审评，2021 年 6 月成功上

37、市。荣昌生物用了 7 年多的时间成功实现了维迪西妥单抗的上市。作为国内唯一一款获批治疗胃癌的 ADC 药物，维迪西妥单抗在胃癌市场的潜力巨大。2000 年，美国 FDA 批准 Mylotarg 上市，正式揭开了 ADC 药物的历史帷幕。截至目前，全球共有十多款 ADC 药物获批，涉及武田、罗氏、辉瑞、阿斯利康和 GSK 等跨国巨头的 ADC 产品。荣昌生物也在其列。目前中国只有 3 款 ADC 产品获批上市，分别是：罗氏的 Kadcyla（恩美曲妥珠单抗，靶向 HER2）、Seagen/ 武田的 Adcetris（维布妥昔单抗，靶向CD30）及荣昌生物的维迪西妥单抗（靶向 HER2）。国内药企

38、如百济神州、复星医药、上海美雅珂生物和三生制药等均有靶向 HER2ADC 临床在研。未来几年，ADC 领域或将迎来一轮爆发期。表 10 整理了靶向 HER2ADC 领域针对胃癌的竞争格局。20链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新表 10靶向 HER2ADC 领域针对胃癌开发的竞争格局来源：Cortellis数据库， 不包括临床终止及无进展的品种， 也不涉及临床前特别早期阶段品种。 或有遗漏的临床品种， 欢迎读者交流补充。备注：MCP：膜辅因子蛋白；PVRL4：脊髓灰质炎病毒受体相关蛋白 4；LRP1：LDL 受体相关蛋白 121链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新【参考文献】1、Z

39、engH,ChenW,ZhengR,etal.ChangingcancersurvivalinChinaduring2003-15:apooledanalysisof17population-basedcancerregistriesJ.LancetGlob2、Health,2018,6(5):e555,e567.DOI:10.1016/S2214-109X(18)30127-X.Theglobal,regional,andnationalburdenofstomachcancerin195countries,19902017:asystematicanalysisfortheGlobalBu

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45、。跨境BD咨询License-In/Out交易顾问， 独创“CDD服务模型” (Consulting咨询服务、 Deal Sourcing全球项目对接、 Deal Making交易促成) 。许可交易顾问专业的医药博士团队， 深度挖掘优质资产， 我们对中国及全球医药市场有深刻的理解， 卓越的谈判能力， 最终为客户提供最大价值。投融资顾问专业的项目评估能力， 丰富的投资者关系， 为客户提供股权配售、 投资尽调、 估值模型搭建及测算等业务。并购 (M&A)顾问包含海外人才及项目在中国设立合资公司 (joint venture)， 以及公司的出售、 剥离或合并等。关于美柏资本助力中国药企 对接全球项目联系我们张晓嘉刘文正扫码关注美柏医健、了解全球医健资讯扫码关注美柏资本、获取行研报告电子版美柏医健全球办公室旧金山、休斯顿、赫尔辛基、伦敦、波哥大、利马、北京、上海、深圳、南京、苏州、西安网址：https:/